朱鮮陽(yáng)教授：可降解PFO封堵器的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與展望

卒中是我國(guó)居民健康的一大威脅，其死亡率占我國(guó)居民總死亡率的22%，高居首位。不僅如此，卒中還是造成我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)的最主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年我國(guó)缺血性卒中的發(fā)病率達(dá)到了145/10萬(wàn)，而患病率更是高達(dá)1700/10萬(wàn)。

根據(jù)卒中分類，88%的卒中為缺血性卒中，其中一部分為不明原因栓塞性卒中，對(duì)此，醫(yī)學(xué)界展開了大量研究，發(fā)現(xiàn)這些不明原因的栓塞性卒中可能與PFO有密切關(guān)聯(lián)。

2020年，《JAMA Neurology》雜志首次提出了與PFO相關(guān)的卒中概念。然而，在2021年的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）指南中，這一概念并未得到引用，該指南仍沿用不明原因卒中的表述。但到了2022年，美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)（SCAI）明確采用PFO相關(guān)卒中這一概念，以取代之前的不明原因卒中。緊隨其后，中國(guó)學(xué)者也積極應(yīng)用PFO相關(guān)卒中的概念，并據(jù)此將相關(guān)指南命名為《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國(guó)專家指南》，以推動(dòng)國(guó)內(nèi)在這一領(lǐng)域的研究和臨床實(shí)踐。

PFO相關(guān)卒中概念提出的時(shí)間線

發(fā)病機(jī)制

右心房壓力高于左心房時(shí)（如Valsalva動(dòng)作、咳嗽等），通過(guò)未閉的卵圓孔出現(xiàn)RLS，靜脈系統(tǒng)或心腔內(nèi)有血栓，血栓可經(jīng)未閉的卵圓孔從右心系統(tǒng)進(jìn)入左心系統(tǒng)，導(dǎo)致體循環(huán)栓塞。

血液在通道內(nèi)流速減慢甚至停滯，易導(dǎo)致原位血栓形成，運(yùn)用TEE可在房間隔兩側(cè)看到漂浮的血栓。

血栓可在房間隔瘤樣膨出內(nèi)形成，直接造成栓塞。

PFO患者如存在一過(guò)性房性心律失常（如陣發(fā)性心房顫動(dòng)）的潛在危險(xiǎn)，會(huì)進(jìn)一步提高發(fā)生栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

患者特征

自1992年起，Bridges等人便率先嘗試通過(guò)介入手段關(guān)閉PFO以預(yù)防卒中再發(fā)。多年來(lái)，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）陸續(xù)開展，旨在比較封堵PFO與藥物治療在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面的效果。早期的研究結(jié)果并未顯示封堵PFO在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面明顯優(yōu)于藥物治療。然而，隨著研究的深入，后期的四項(xiàng)RCT研究——CLOSE、REDUCE、RESPECT遠(yuǎn)期和DEFENSE均得出了陽(yáng)性結(jié)果，表明封堵PFO在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面具有優(yōu)勢(shì)。

目前，封堵預(yù)防PFO相關(guān)卒中仍然以二級(jí)預(yù)防為主。各國(guó)PFO介入封堵相關(guān)指南或?qū)＜医ㄗh中對(duì)適應(yīng)證的要求，均聚焦于二級(jí)預(yù)防，存在PFO-AS因果性。但是隨著專家對(duì)PFO封堵術(shù)的認(rèn)識(shí)逐漸加深，相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)不斷完善，指南對(duì)于封堵預(yù)防PFO相關(guān)卒中的推薦等級(jí)在逐漸增強(qiáng)。

指南對(duì)于封堵預(yù)防PFO相關(guān)卒中的推薦等級(jí)在逐漸增強(qiáng)

在多項(xiàng)研究中，值得關(guān)注的是SCOPE研究。該研究納入2000年—2017年6項(xiàng)PFO介入治療RCT研究的3740例患者，比較器械介入治療組與單純藥物治療組在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面的療效。結(jié)果顯示，介入封堵組卒中年發(fā)生率為0.47%，顯著低于藥物治療組的1.09%；RoPE評(píng)分越高的患者介入封堵獲益越顯著；PASCAL評(píng)分，患者卒中與PFO的相關(guān)性按照不太可能、可能和非?？赡芊殖?個(gè)等級(jí)，隨訪2年絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低分別為-0.7%、2.1%和2.1%；不太可能時(shí)，與介入治療相關(guān)的不良事件較高，術(shù)后45d房顫發(fā)生的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在不可能組為4.41%，非?？赡芙M僅為0.65%。因此，研究建議將PFO相關(guān)卒中的患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層或者相關(guān)程度分級(jí)，根據(jù)PFO造成卒中的可能性大小來(lái)選擇合理的治療手段。

PFO在偏頭痛患者中較常見，那么通過(guò)PFO封堵術(shù)防治偏頭痛是否可行？四項(xiàng)大型RCT研究（MIST、PRIMA、PREMIUM、Curr Neurol Neurosci Rep）結(jié)果均為陰性。但是，我國(guó)一項(xiàng)2021年發(fā)表于JAMA雜志的研究初步結(jié)果顯示，相關(guān)腦卒中組原位血栓發(fā)生率為83.7%，相關(guān)偏頭痛組為57.1%。這項(xiàng)研究為PFO封堵術(shù)防治偏頭痛提供了可靠的依據(jù)。

基于PFO封堵對(duì)偏頭痛患者療效的相關(guān)RCT研究均未得出陽(yáng)性結(jié)論，且術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)少見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心房顫動(dòng)、卒中、心包填塞等，《中國(guó)偏頭痛診斷與治療指南》不推薦PFO封堵術(shù)治療偏頭痛。

目前，國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的PFO封堵術(shù)并發(fā)癥種類多樣，包括心包積液或心臟壓塞、殘余分流、對(duì)封堵器過(guò)敏、心律失常、房間隔夾層、封堵器血栓形成、封堵器移位或脫落、感染性心內(nèi)膜炎以及醫(yī)源性房間隔缺損等。

而且封堵器植入后主要起到阻流血液和“臨時(shí)橋梁”的作用，讓組織能夠沿封堵器覆蓋攀爬最終完成對(duì)封堵器的內(nèi)皮化，實(shí)現(xiàn)缺損部位的閉合。在完全內(nèi)皮化后，人體實(shí)際不再需要封堵器，但金屬封堵器無(wú)論如何改進(jìn)，其基本構(gòu)成一般都是由鎳鈦合金骨架與聚酯纖維阻流膜組成，均為不可降解材料，植入后終身留存體內(nèi)，仍可能帶來(lái)遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，甚至部分患者存在心理問(wèn)題。鑒于這些潛在風(fēng)險(xiǎn)，研發(fā)更理想、更安全的可降解PFO封堵器勢(shì)在必行。

金屬封堵器與可降解封堵器

如今，可降解PFO封堵器的研發(fā)已取得顯著成果，并已有產(chǎn)品成功獲批上市，在臨床上展現(xiàn)出了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。首先，其材料柔軟，能夠緊密貼合組織，有效減少組織磨損，進(jìn)而降低并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí)，其還能順應(yīng)心臟的運(yùn)動(dòng)，減少對(duì)外周的壓迫，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，且不會(huì)析出鎳離子，這有助于減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如血栓事件和心律失常，從而降低遠(yuǎn)期的治療成本。更值得一提的是，該類封堵器能夠安全降解，術(shù)后不留痕跡，這不僅減輕了患者的心理負(fù)擔(dān)，還使得他們?cè)谛g(shù)后能夠自由運(yùn)動(dòng)，不受限制。此外，該類封堵器不會(huì)對(duì)其他影像學(xué)檢查，如MRI和超聲產(chǎn)生干擾，也不會(huì)對(duì)將來(lái)可能進(jìn)行的其他介入手術(shù)造成影響。這樣，患者在日常生活中就不必?fù)?dān)心體檢暴露、工作歧視等問(wèn)題，更能夠自由選擇特殊職業(yè)，如飛行員、潛水員等。

已上市和正在研發(fā)的PFO封堵器械

自去年可降解PFO封堵器在國(guó)內(nèi)獲批上市以來(lái)，其已成功植入一千多例，這一成果令人倍感振奮。然而，在實(shí)際應(yīng)用PFO封堵術(shù)進(jìn)行治療的過(guò)程中，我們也發(fā)現(xiàn)了一些問(wèn)題。這些問(wèn)題主要包括對(duì)適應(yīng)證的掌握不夠嚴(yán)格，缺乏針對(duì)PFO封堵治療頭痛的大型RCT研究，器材選擇和操作不夠規(guī)范，以及術(shù)后用藥和并發(fā)癥處理方面的挑戰(zhàn)。此外，可降解PFO封堵器的長(zhǎng)期臨床應(yīng)用和隨訪也是需要密切關(guān)注的重要方面。

PFO合并易栓癥患者封堵治療仍存在爭(zhēng)議。Abrahamyan等對(duì)669例平均年齡為56.4歲的PFO患者（其中26.0%存在易栓癥），平均11.6年的隨訪顯示，合并易栓癥不影響PFO封堵患者的長(zhǎng)期預(yù)后，PFO合并易栓癥患者可以考慮行封堵治療。

PFO封堵術(shù)后再發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)奧地利的平均11年的隨訪研究表明，PFO封堵術(shù)后再發(fā)腦卒中的概率為6%，主要與大血管以及小血管病變有關(guān)。提示年齡、高脂血癥和吸煙是腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，心血管危險(xiǎn)因素的控制對(duì)術(shù)后預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的重要性。

封堵術(shù)后殘余分流是導(dǎo)致再發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)因素，與遠(yuǎn)期不良事件有關(guān)，目前術(shù)后隨訪時(shí)間短，需長(zhǎng)期觀察。

近十年來(lái)，PFO相關(guān)卒中的防治一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于卒中患者，PFO封堵術(shù)能夠帶來(lái)顯著益處。然而，其在偏頭痛患者中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。盡管現(xiàn)有的RCT結(jié)果表明，PFO封堵術(shù)能夠減少偏頭痛的發(fā)作次數(shù)并降低疼痛程度，但如何篩選出更適宜接受此治療的患者仍是亟待解決的研究課題。

值得一提的是，我國(guó)在PFO封堵術(shù)方面的臨床實(shí)踐已走在全球前列，患者數(shù)量位居世界第一。然而，我國(guó)的RCT研究仍顯不足。因此，加強(qiáng)這方面的研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證PFO封堵術(shù)的療效和安全性，顯得尤為重要。

可降解封堵器作為目前較為理想的PFO封堵器，具有諸多優(yōu)勢(shì)。它避免了心臟異物滯留、心臟磨蝕、鎳離子過(guò)敏等問(wèn)題，也不會(huì)阻礙未來(lái)可能進(jìn)行的房間隔介入手術(shù)路徑，更不會(huì)影響MRI等影像檢查。然而，可降解封堵器的操作技巧、遠(yuǎn)期療效等方面仍需進(jìn)一步研發(fā)和完善。