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Biomaterials 研究報(bào)道：全降解室缺封堵器實(shí)現(xiàn)快速封堵和組織再生后的快速吸收

2022-12-02

以下文章來源于BioMed科技 ，作者BioMed科技

 

先天性心臟病嚴(yán)重威脅兒童的生命健康，我國(guó)每年高達(dá)1%的新生兒患有此病。先天性心臟病常表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)缺損，介入封堵術(shù)已成為先天性心臟缺損主要治療方式之一。傳統(tǒng)介入封堵器由鎳鈦合金和PET無紡布等不可降解材料制備，植入患者心臟缺損部位后永久存在，有可能引起組織磨損、過敏、傳導(dǎo)阻滯等各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥，阻礙兒童心臟的正常發(fā)育，嚴(yán)重時(shí)甚至需要開胸手術(shù)取出。四川大學(xué)國(guó)家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心主任王云兵教授團(tuán)隊(duì)、上海形狀記憶合金材料有限公司和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院潘湘斌教授團(tuán)隊(duì)共同研發(fā)的全降解室缺封堵器2022年成為全球首個(gè)獲批上市的全降解室缺封堵器，這是在張興棟院士指導(dǎo)下利用“全降解＋組織誘導(dǎo)再生”理念在心血管器械研發(fā)領(lǐng)域取得的一項(xiàng)重大研究突破。

 

*《Biomaterials》是Elsevier旗下的生物材料和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域國(guó)際頂尖期刊，涵蓋生物材料的設(shè)計(jì)及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，收錄了該領(lǐng)域最前沿的優(yōu)秀論文，屬于中科院JCR期刊1區(qū)TOP期刊，2022年最新影響因子15.304。

近期，團(tuán)隊(duì)在生物材料領(lǐng)域頂級(jí)期刊Biomaterials上詳細(xì)報(bào)道了他們在全降解封堵器研究方面的突破性成果。

 

該文在前言中提到，微創(chuàng)介入全降解封堵器可在完成心臟缺損的修補(bǔ)功能后逐步降解并被人體組織安全吸收，避免傳統(tǒng)封堵器永久存留于體內(nèi)帶來的遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，讓先心病患兒和正常孩子一樣健康成長(zhǎng)，是微創(chuàng)介入封堵器發(fā)展的方向和未來。多年來，全球多家科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)在此領(lǐng)域不斷進(jìn)行探索，但一直未能取得理想的結(jié)果，研發(fā)的封堵器樣品存在殘余分流發(fā)生率高、易脫落和降解時(shí)間過長(zhǎng)等問題。其研發(fā)難點(diǎn)在于：
  • 全降解聚合物材料制備的封堵器機(jī)械性能遠(yuǎn)低于金屬封堵器，心臟跳動(dòng)時(shí)難以牢固錨定在心臟缺損部位，有脫落滑出風(fēng)險(xiǎn)；
  • 全降解聚合物心臟封堵器一般缺乏形狀記憶效應(yīng)，釋放后無法完全恢復(fù)初始設(shè)計(jì)形態(tài)，難以緊密貼合復(fù)雜的缺損病變部位，易發(fā)生殘余分流；
  • 現(xiàn)有全降解封堵器誘導(dǎo)組織再生修復(fù)能力不足，導(dǎo)致封堵器難以快速被新生組織包裹覆蓋，降解時(shí)有碎片脫落風(fēng)險(xiǎn)，為此大多數(shù)全降解封堵器采用長(zhǎng)降解周期設(shè)計(jì)（2-4年），但其引起的持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)可能會(huì)影響兒童心臟正常發(fā)育，遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率高。

針對(duì)以上問題，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)人體組織修復(fù)周期和心臟缺損處的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境，結(jié)合可降解材料降解過程中力學(xué)性能的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，在不外加活性細(xì)胞或生長(zhǎng)因子的情況下，通過材料自身分子結(jié)構(gòu)、三維微孔結(jié)構(gòu)、降解周期等的精細(xì)調(diào)控，設(shè)計(jì)出降解過程中動(dòng)態(tài)力學(xué)支撐性能與組織再生修復(fù)性能良好匹配的全降解封堵器。在保證先天性心臟缺損封堵成功的同時(shí)，封堵器一年后完全降解，無異物殘留，心臟缺損部位組織修復(fù)完全，避免了傳統(tǒng)金屬封堵器植入后永久存留于體內(nèi)有可能帶來的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，最終實(shí)現(xiàn)“介入無植入，植入無殘留”的健康理念 （圖1）。

 

圖１．全降解封堵器植入后的功能階段。在物理封堵階段（0-3個(gè)月），封堵器的主要功能是錨定在缺陷周圍組織上，實(shí)現(xiàn)良好的即刻封堵，同時(shí)可作為引導(dǎo)細(xì)胞初始粘附的支架。再生階段（0-6個(gè)月）表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積和組織生長(zhǎng)。吸收階段（3-12個(gè)月）表現(xiàn)為在新生組織成熟后，全降解封堵器開始降解，并逐漸被周圍組織吸收。

 

該全降解封堵器由框架、阻流膜、成型環(huán)、成型線和拉線器五個(gè)組件組成（圖2）?？蚣懿捎镁哂休^高模量和部分形狀記憶能力的聚對(duì)二氧環(huán)己酮（PDO）制備，針對(duì)聚合物纖維力學(xué)性能較低的問題，通過優(yōu)化編織結(jié)構(gòu)和熱成型處理工藝，獲得能夠適應(yīng)心臟缺損部位血流壓力且具有良好錨定能力的封堵器框架，體外疲勞實(shí)驗(yàn)顯示該框架可維持至少3個(gè)月的力學(xué)支撐性能（圖3）。

圖2．全降解封堵器的結(jié)構(gòu)及制備

圖３．全降解封堵器的疲勞性能。

 

同時(shí)為了彌補(bǔ)聚合物框架形狀恢復(fù)能力不足的缺陷，獨(dú)創(chuàng)了單向成型環(huán)鎖定結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了封堵器兩盤面的機(jī)械互鎖，顯著提升了封堵器的形狀恢復(fù)能力，與現(xiàn)有形狀記憶鎳鈦合金封堵器相當(dāng)。阻流膜采用多孔聚乳酸材料制備，其多孔性不僅賦予阻流膜柔軟的力學(xué)性能以便于壓握，同時(shí)有利于誘導(dǎo)細(xì)胞和組織生長(zhǎng)，多孔性和適中的分子量可確保阻流膜在12個(gè)月左右完成降解。大量動(dòng)物植入實(shí)驗(yàn)表明，該封堵器可在1個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)組織覆蓋，3個(gè)月組織成長(zhǎng)成熟，12個(gè)月后完全降解吸收（圖4）。在長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月的隨訪過程中，心臟封堵完全，無血栓和殘余分流發(fā)生，心臟功能正常。

圖４.全降解封堵器植入犬體內(nèi)1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月后的H&E染色切片。

 

小結(jié)：本研究采用PDO聚合物和PLLA聚合物制備了一種完全可降解的VSD封堵器。通過對(duì)框架和阻流膜材料的降解速率、力學(xué)性能的雙重調(diào)控，以及獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，全降解VSD封堵器克服了可降解聚合物的低模量和弱形狀記憶效應(yīng)導(dǎo)致的適形適應(yīng)性低、錨定性能差等問題。體外模擬給藥和體內(nèi)植入證明，全降解VSD封堵器可以很容易地通過導(dǎo)管精確輸送到心臟缺損部位，表現(xiàn)出良好的組織貼合能力和有效的即刻封堵效果。且植入后，前3個(gè)月內(nèi)力學(xué)支撐性能保持基本不變，犬類植入實(shí)驗(yàn)表明，封堵器可在12個(gè)月后被組織完全吸收，在整個(gè)植入期間未發(fā)現(xiàn)殘余分流和其他并發(fā)癥，具有良好的安全性和有效性，可促進(jìn)該全降解VSD封堵器在結(jié)構(gòu)性心臟病治療中的進(jìn)一步應(yīng)用。
 
以上相關(guān)研究成果以A fully degradable transcatheter ventricular septal defect occluder: Towards rapid occlusion and post-regeneration absorption為題目發(fā)表在《Biomaterials》學(xué)術(shù)期刊，王云兵教授和楊立副研究員為共同通訊作者，郭高陽(yáng)副研究員和胡金鵬為共同第一作者。
 

刊文原鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121909
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