三年長期追蹤：超聲評估全降解封堵器在兒童VSD封堵術后效果研究

近年來生物可降解醫(yī)療器械得到了快速發(fā)展。先前報道了一種可完全降解的聚對二氧環(huán)己酮封堵器用于封堵VSD，具有良好的短期和中期性能（9，10）。在這項研究中，我們使用超聲心動圖進行了一項隊列研究，以研究封堵30名患兒的膜周部室間隔缺損（Pm-VSD）后新型全降解封堵器的形態(tài)變化，并在第三年隨訪結束時評估封堵器對患者局部心肌功能的影響。

2.1  研究對象

這是一項經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準的前瞻性隊列研究（2019-Q009-01）。所有患兒的父母都簽署了知情同意書。2019年10月至2023年5月，共有34名采用經(jīng)胸超聲心動圖診斷為Pm-VSD的患兒植入了全降解封堵器。入組標準為右側開口直徑≥3且≤14mm的單純Pm-VSD；VSD上緣距離主動脈瓣≥3mm；原則上，年齡≥1歲，體重≥10kg。排除標準為主動脈瓣脫垂、多發(fā)性VSD、無明顯缺損邊緣、合并其他先天性疾病、感染性心內(nèi)膜炎和重度肺動脈高壓。

在最初登記參加該研究的34人中，有4人手術失敗，被排除在外。最后，30名成功封堵Pm-VSD的患者被納入研究。該隊列中的病例完整隨訪期為3年。我們的結果變量是植入后1年、2年和3年的隨訪。每次就診時，所有患者都接受了實驗室檢查（包括常規(guī)血液學參數(shù)和生化血液指數(shù)）、經(jīng)胸超聲心動圖和心電圖。為了避免放射線輻射，非必要條件下不進行胸部X光拍攝。此外，30名性別、年齡和體表面積匹配的健康兒童被納入對照組，以比較試驗組和對照組在第三年末的心肌功能。

2.2  封堵器和輸送系統(tǒng)及治療方式

本研究中使用的全降解封堵器和輸送系統(tǒng)（上海形狀記憶合金材料有限公司）由Chen等人（9，11）開發(fā)并首次報道。封堵器為雙盤腰鼓結構，具有對稱寬邊緣和單鉚內(nèi)凹盤面（圖1）。盤面直徑比腰部直徑大約2-3mm，腰部直徑與VSD大小相匹配。骨架由聚對二氧環(huán)己酮單絲編織而成，阻流膜由聚乳酸制成。

圖1 全降解封堵器和輸送系統(tǒng)（上海形狀記憶合金材料有限公司）。封堵器為雙盤腰鼓結構，盤面邊緣對稱。骨架由聚對二氧環(huán)己酮單絲編織而成，阻流膜由聚乳酸制成。

植入是通過經(jīng)胸微創(chuàng)腋下小切口手術實現(xiàn)的。手術的詳細流程已在之前有詳細描述（10）。由于新型封堵器在X射線下不顯影，整個手術僅在經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）的引導和監(jiān)測下進行。所有患者術后口服阿司匹林（5mg/kg/天）6個月。

2.3  超聲心動圖

在植入全降解封堵器封堵Pm-VSD之前、期間和之后，根據(jù)患者體型，采用了配備有8–3和6–10MHz經(jīng)食道超聲探頭（Vivid E95；GE Vingmed ultrasound AS，Horten，Norway）進行超聲掃描。

根據(jù)當前的建議（12），在出院時和每次隨訪時，參與者使用4VC探頭（1.4–5.2MHz；GE Vingmed Ultrasound，Horten，Norway）進行了大量的經(jīng)胸超聲心動圖檢查。獲得了組成三個連續(xù)心動周期的所有圖像記錄，幀速率為60–80 s^-1，并以電影循環(huán)數(shù)字格式保存，用于離線分析（EchoPAC；GE Healthcare，Horten，Norway）。

在胸骨旁長軸切面中通過M-模式測量舒張末期和收縮末期的室間隔、后壁和左心室直徑，然后計算左心室射血分數(shù)和心搏量。在心尖四腔和五腔以及短軸切面中分別測量了新型封堵器的左右盤的長度。在3年隨訪結束時，使用三維斑點跟蹤技術，將區(qū)域和整體應變值表示為應變曲線和彩色編碼的17段牛眼圖。然后，如先前報道的那樣計算整體縱向應變（GLS）、整體圓周應變（GCS）和整體面積應變（GAS）（13）。

2.4 統(tǒng)計分析

使用SPSS第26版（SPSS公司，Armonk，NY，USA）進行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)對連續(xù)變量用平均值±標準差表示，對名義變量用頻率或百分比適當表示。心肌變形數(shù)據(jù)以其絕對值表示。隨訪組間差異采用Bonferroni校正配對t檢驗分析有無統(tǒng)計學意義，3年隨訪結束時，采用獨立樣本t檢驗評估成功閉合的Pm-VSD患者與對照組心肌功能差異。p值< 0.05認為有統(tǒng)計學意義。

3.1封堵成功的Pm-VSD患兒的臨床和超聲心動圖特征

在34例Pm-VSD患者中，成功治療了30例（15名男孩，15名女孩）。他們的平均年齡為3.41 ± 2.29歲（3個月-10歲），平均身高為97.38 ± 16.99cm（73-131 cm），平均體重為15.08 ± 5.22kg（8–25.6 kg）（表1）。室間隔缺損的大小范圍為3.0-6.0mm，平均4.70 ± 1.05mm，而超聲心動圖測量的平均室間隔缺損直徑為4.97 ± 1.67mm。與主動脈瓣和三尖瓣間隔的最小距離分別為2.80和1.50mm。同時，雙盤封堵器的平均腰高為5.80 ± 1.30mm（范圍4.0–8.0mm）。“雙傘”結構的封堵器在術后定位準確、固定良好的同時夾緊并封堵缺損。此外，該封堵器不會阻礙主動脈瓣和三尖瓣的開合。

表1 成功閉合的Pm-VSD病例的臨床和超聲心動圖數(shù)據(jù)

連續(xù)數(shù)據(jù)表示為平均值±標準偏差（范圍）

由于手術失敗，四個人被排除在本研究之外。其中，兩例因小缺損（≤3mm）與大鞘管不匹配而終止手術。他們分別接受了鎳鈦封堵器治療和體外循環(huán)下的手術修復。同時，一例患者的特征是合并膨出瘤Pm-VSD的多個缺損，另一名患者的缺損出乎意料地大（術前測量為8.4mm，術中測量為12mm），接受了體外循環(huán)室間隔修復術。

這些患兒沒有發(fā)生嚴重并發(fā)癥。血液實驗室測試的定量的每個方面，如白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶以及肌酸酐，都在正常范圍內(nèi)（表2）。除了一例出院時發(fā)生不完全左右束支傳導阻滯（RBBB），但在1年隨訪中已恢復的病例外，沒有出現(xiàn)RBBB或房室傳導阻滯的病例。在隨訪期間，進行了經(jīng)胸超聲心動圖檢查，并記錄了一般測量結果（表3）。沒有出現(xiàn)殘余分流、封堵器移位、新的或加重的瓣膜反流、血栓形成或感染性心內(nèi)膜炎。

表2 隨訪期間每個訪視點的血液實驗室測試數(shù)據(jù)

表3 每次隨訪的常規(guī)超聲心動圖測量

LVDd，左心室舒張末期直徑；IVS，室間隔厚度；LVPW，左心室后壁厚度；LA，左心房前后徑；EF，射血分數(shù)；FS，短軸縮短率；E, 舒張期早期二尖瓣血流速度；A, 舒張期晚期通過二尖瓣的血流速度；AO, 收縮期通過主動脈瓣的血流速度；e、 舒張期早期二尖瓣間隔側和外側組織速度的平均值

3.2 隨訪期間用于室間隔缺損封堵的新型全降解封堵器的超聲心動圖下形態(tài)變化

根據(jù)植入至2024年3月的時間間隔，所有30例入組病例完成了1年隨訪，24例完成了2年隨訪，13例完成了全部3次隨訪。在隨訪過程中，新型封堵器的左右盤尺寸隨著時間的推移逐漸縮小（圖2、3）。此外，左盤的長度縮小速度略快于右盤，但兩者之間沒有顯著差異（表4）。

圖2 新型全降解VSD封堵器隨訪期間的形態(tài)學變化

從出院到第三年，新型封堵器的左右盤直徑隨著時間的推移逐漸縮小。a和b表示心尖四腔心切面中左右盤的直徑；c和d表示心尖五腔心切面中左右盤的直徑；e和f表示短軸切面中左右盤的直徑。

***p值<0.001 vs.出院時；###p值<0.001 vs.1年隨訪；§§p值<0.001 vs. 2年隨訪。

圖3 經(jīng)胸超聲心動圖隨訪期間一名Pm-VSD患者體內(nèi)新型封堵器形態(tài)隨時間的變化

每次隨訪時，封堵器形態(tài)往往會逐漸變小，至隨訪結束時不可見，這表明隨著時間的推移，封堵器降解后封堵器形態(tài)的組織仍會被不斷吸收，直至隨訪結束時徹底恢復至與周邊組織無異。I–IV行分別表示出院時和植入后1年、2年和3年的隨訪；LAX，胸骨旁左心室長軸切面；PSAX，胸骨旁主動脈短軸切面；4CH，心尖五腔心切面。

表4 超聲心動圖顯示采用新型全降解封堵器的室間隔缺損封堵術隨訪期間封堵器左右盤長度的變化

連續(xù)數(shù)據(jù)表示為平均值±標準偏差；^ap值<0.001 vs. 出院時；^bp值<0.001 vs.1年隨訪；^cp值<0.001 vs. 2年隨訪；

3.3  3年隨訪期結束時植入新型器械的患者的心肌功能特征

3年隨訪結束時，在植入新型全降解封堵器的參與者中，室間隔基部的心肌變形測量值與左心室游離壁基部的值幾乎相同（p>0.05）（表5）。在完成所有三次隨訪的13名患者中，與匹配的對照組相比，16個節(jié)段的縱向（20.85%±1.79%對比21.04%±1.56%）、圓周（18.27%±2.06%對比18.11%±2.39%）和徑向（48.05%±5.32%對比48.21%±4.45%）應變的總體值沒有顯著差異（p>0.05）。

表5 在3年隨訪期結束時植入新型全降解封堵器后的心肌基部節(jié)段心肌變形

LS，縱向應變；CS，圓周應變；RS，徑向應變；

在本研究中，我們證明了全降解雙盤封堵器隨著時間的推移逐漸降解，并被完全吸收。此外，在使用全降解封堵器完成Pm-VSD封堵的患者中，不僅在植入新型封堵器的病例和正常對照組之間，而且在室間隔和左心室游離壁的基部之間，心肌變形參數(shù)沒有明顯差異。據(jù)我們所知，這是首次對Pm-VSD兒童完全生物可吸收封堵器形態(tài)隨時間變化的長期隨訪，也是首次在3年隨訪結束時評估植入新型封堵器心肌變形特征的病例報告。

與金屬封堵器相比，優(yōu)秀的全降解封堵器應滿足以下條件：（1）優(yōu)越的結構適應性——該封堵器能很好地適應不同形態(tài)的缺損，并能有效地夾住缺損部位；（2） 合適的降解周期——該封堵器可以在封堵器被吸收和組織再生之間提供精確的平衡，在缺損完全內(nèi)皮化之前，起到支撐網(wǎng)的作用，之后，逐漸被吸收并最終完全降解。同時，使用自體組織覆蓋并閉合原發(fā)性缺損，無殘余分流；（3）良好的生物相容性——不會對人體產(chǎn)生細胞毒性和遺傳毒性等生物毒性作用（14，15）。

在這項為期3年的隊列研究中，新型全降解封堵器展示了其用于VSD封堵的優(yōu)異性能。所有Pm-VSD均成功封堵，無嚴重并發(fā)癥，包括遲發(fā)反應。在術后隨訪中，封堵器的左右盤保持完整，并隨著時間的推移逐漸縮小。第三年年底，經(jīng)胸超聲心動圖掃描無任何殘余分流。此外，有趣的是，兩盤的降解和內(nèi)皮化水平略有不平衡。左盤的吸收速度略快于右盤，這可能是因為左心室中氧含量更高，血流量更高。這些發(fā)現(xiàn)與之前的動物模型和試點臨床試驗報告中的發(fā)現(xiàn)相似，該試驗研究了五名患者隨訪至三個月的數(shù)據(jù)（11）。

我們還評估了植入生物全降解聚對二氧環(huán)己酮封堵器的Pm-VSD患者的整體和節(jié)段心肌功能。先前對用新型生物全降解封堵器治療VSD動物模型的研究表明，術后聚對二氧環(huán)己酮封堵器可以完全降解，同時伴有高度原纖維微結構的重建過程，這與沒有瘢痕形成的天然心肌結構相似（9）。在本研究中，隨訪結束時患者的室間隔和心室游離壁之間的基部的應變測量結果幾乎相同。比較植入新型封堵器和對照組之間的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)沿縱向、周向和徑向尺寸的應變值沒有顯著差異。因此，用于VSD的新型全降解封堵器顯示出完美的生物相容性，并且對使用新型封堵器的患者的局部和整體心肌變形沒有不良影響。

此外，在本研究中，該手術是通過右腋下微小切口入路進行的，不需要體外循環(huán)和輸血，且創(chuàng)傷小，也避免了放射線輻射損傷（11）。

本研究的主要局限性在于樣本量小。此外，盡管已進行3年的隨訪，但仍有必要進行更詳細的縱向隨訪和分析。隨著新型生物全降解植入物未來在臨床上的應用，針對這種用于VSD的封堵器的評估將更加全面。

經(jīng)過3年的隨訪，新型聚對二氧環(huán)己酮全降解封堵器治療室間隔缺損的安全性、有效性和優(yōu)秀的生物相容性已得到證實。超聲心動圖在這一革命性的Pm-VSD封堵術的隨訪中起著至關重要的作用。

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